紅斑狼瘡新藥資訊
魏正宗
中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任
生物製劑(biologics)新藥，也就是免疫標靶療法。是目前治療紅斑狼瘡及其他自體免疫疾病的新希望。其中，已上市或即將上市的藥有：
n
Rituxtimab（商品名MabTheRa莫須瘤）
n
Belimumab
n
Abatacept
n
LJP394
這些新的生物製劑，是治療紅斑狼瘡及其他自體免疫疾病未來的趨勢，事實上有些藥物已經上市，只是目前健保未給付，病友們可以爭取實支實付型住院醫療險給付，或是注意有無參與臨床試驗的機會，病友們可得多多注意自己的權益，可以上網台灣藥品臨床試驗資訊網資料庫http://www.cde.org.tw/ct_taiwan或中山醫學大學附設醫院臨床試驗中心www.csh.org.tw/into/herb查詢，或電詢04-24739595轉34309。
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是由行政院衛生署建立的網站資料庫平台，提供國內病患、
社會大眾和從事臨床研究者參考與研究用途。網站所公布的資料僅含括國內所進行之臨床試驗
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藥品名稱 、計畫編號
、計畫名稱
、試驗目的、適應症(中文或英文)、試驗醫院等部份文字。例如：紅斑狼瘡、SLE、台灣大學.....。
以下簡列兩項最近台灣地區新藥臨床試驗資訊：
試驗計劃名稱：
一項第三期、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、52週的研究
，評估全人類BLyS單株抗體
Belimumab (HGS1006, LymphoStat-B)
對於全身性紅斑狼瘡(SLE)
受試者的療效和安全性
試驗申請者：
國際精鼎科技股份有限公司
試驗委託/贊助單位名稱：
Human Genome Science
核准機關：
行政院衛生署
試驗執行期間：
2007-05-01
至
2009-12-31
試驗目的：本研究的目的，是探討研究藥物belimumab是否可以安全而有效地治療全身性紅斑狼瘡（SLE）。Belimumab是一種全人類單株抗體（此抗體只辨識一種類型的BLyS（發音為「bliss」），可終止或抑制BLyS的活性。BLyS（即B淋巴球刺激因子）是體內的一種蛋白質，它是B細胞生長因子，可以延長B細胞的生命。B細胞是血液中的一種白血球，是製造抗體的重要細胞。抗體幫助身體對抗各種疾病。但B細胞有時會製造出對抗人體正常細胞的抗體，這也是造成自體免疫疾病的一大原因。
試驗醫院
中山醫學大學附設醫院
中國醫藥大學附設醫院
行政院國軍退除役官兵輔導委員會台中榮民總醫院
行政院國軍退除役官兵輔導委員會高雄榮民總醫院
財團法人佛教慈濟綜合醫院
財團法人佛教慈濟綜合醫院大林分院
財團法人私立高雄醫學大學附設中和紀念醫院
財團法人奇美醫院及其台南分院
財團法人長庚紀念醫院及其林口分院及其林口兒童分院
財團法人長庚紀念醫院高雄分院
國立臺灣大學醫學院附設醫院
主要納入條件
1.
至少18歲。
2.
符合美國風濕病學會(ACR)的SLE臨床診斷標準
(參見附錄1)。
3.
罹患活動期SLE，定義為篩檢時
SELE SLEDAI
分數大於等於6。
4.
在2個獨立時間點的抗核抗體(ANA)檢驗結果確實顯示為陽性：在研究篩檢期間有2個獨立時間點的檢驗結果為陽性。篩檢結果必須根據研究的中心實驗室的結果。ANA檢驗陽性的定義是ANA效價強度
大於等於1:80
及/或血清dsDNA抗體呈現陽性
(大於等於30
IU/mL)。
或過去曾經有一次陽性檢驗結果，以及篩檢期間有一次陽性檢驗結果。−
5.
在第0天(也就是給予第一劑研究藥物的當天)之前的至少30天中
，穩定接受下列任何藥物 (單獨或合併)
組成的SLE療法：皮質類固醇
(prednisone
或與
prednisone
同等當量的藥物，每天最多40
mg)；其他免疫抑制或免疫調節藥物，包括
methotrexate、azathioprine、leflunomide、mycophenolate
mofetil、calcineurin
inhibitors (例如
tacrolimus、cyclosporine)、sirolimus、口服
cyclophosphamide、6-mercaptopurine、或
thalidomide。
6.
正接受血管收縮素(angiotensin)
途徑之降血壓藥物
(例如
ACE
抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑[ARBs])
治療的受試者，必須在第0天之前至少30天內維持穩定治療。
7.
正使用
HMG CoA
還原酶抑制劑 (「史塔汀類藥物」，例如
simvastatin、rosuvastatin、atorvastatin、lovastatin、pravastatin、fluvastatin)
的受試者，必須在第0天之前至少30天內維持穩定治療。
8.
適合進入研究的女性受試者為：
沒有懷孕或哺乳。
9.
男性受試者如果同意在整個研究期間和最後一劑研究藥物之後
3個月內使用有效的避孕法，即有資格加入研究。
10.
有能力理解研究的要求、提供書面同意書
(包括使用和公開研究相關健康訊息的同意書)、以及遵從研究計劃程序
(包括必要的研究訪查)。
主要排除條件
1.
已在任何時間接受過任何
B細胞的靶標療法
(例如
rituximab、其他抗CD20藥物、抗CD22
[epratuzumab]、抗CD52
[alemtuzumab]、BLyS受體融合蛋白
[BR3]、TACI-Fc、或belimumab)。
2.
在第0天的364天內，已接受下列任何治療︰
Abatacept、
除了B細胞的靶標療法
(例如
abetimus sodium、CD40L抗體
[BG9588/ IDEC-131])
以外的其他研究用生物製劑
(研究用藥物係指該國尚未核准銷售的藥物)。
3.
因併患疾病(例如氣喘、異位性皮膚炎)
，而需要在第0天的364天內，接受三次或更多的全身皮質類固醇療程
(局部或吸入性的類固醇是允許的)。
4.
在第0天的180天內接受過靜脈注射
(IV) cyclophosphamide。
5.
在第0天的90天內，接受過下列任何治療︰抗TNF療法
(例如
adalimumab、etanercept、infliximab)
、介白素-1
受體拮抗劑
(anakinra)、靜脈內免疫球蛋白(IVIG)
、高劑量
prednisone (> 100 mg/天)、血漿分離術。
6.
在第0天的60天內接受過下列任何治療：研究用的非生物製劑。任何新的免疫抑制/免疫調節藥物、抗瘧疾藥、NSAID、HMG
CoA
還原酶抑制劑 (例如
「史塔汀類藥物」)、或血管收縮素途徑的降血壓藥物
(例如
ACE
抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑)。(參見納入條件
#5, #6 和
#7)
7.
在第0天的30天內已接受下列任何治療：活疫苗。皮質類固醇、其他的免疫抑制/免疫調節藥物、抗瘧疾藥、NSAID、HMG
CoA
還原酶抑制劑 (例如
「史塔汀類藥物」)、或血管收縮素(angiotensin)
途徑的降血壓藥
(例如
ACE
抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑)
的劑量改變。(參見納入條件
#5, #6 and #7)
8.
有嚴重的狼瘡性腎臟疾病
(定義為24小時的蛋白尿
> 6 g，或等量的單次尿蛋白／尿肌酸酐比值，或血清肌酐
> 2.5 mg/dL)、活動期腎炎、或在第0天的90天內必須接受血漿分離術或使用高劑量
prednisone (> 100 mg/天)。
9.
罹患活動期中樞神經系統(CNS)狼瘡
(包括癲癇、精神病、器質性腦病變、腦中風[CVA]、腦炎或
CNS 血管炎)而在第0天的60天內需要治療性介入。
10.
有重大器官移植
(例如心臟、肺、腎、肝)
或造血幹細胞/骨髓移植的病史。
11.
臨床證據顯示罹患嚴重的不穩定或未控制之急性或慢性疾病，但並非SLE引起(亦即心血管、肺、血液、胃腸、肝、腎、神經、惡性腫瘤或感染疾病)，經主要研究主持人判斷可能會混淆研究結果或使受試者處於過度危險。
12.
有手術計劃，或有任何其他的疾病病史
(例如心肺)、實驗室檢查異常、或狀況(例如不易進入靜脈)，令主要研究主持人認為受試者不適合加入研究
。
13.
過去
5年內有癌症病史，但已接受適當治療的皮膚癌
(基底細胞或鱗狀上皮細胞)
或子宮頸原位癌之外。
14.
罹患需要處理的急性或慢性傳染病，例如：目前正接受任何抑制療法的慢性感染
(例如結核病、肺囊蟲、巨細胞病毒、單純疱疹病毒、帶狀疱疹病毒、非典型分枝桿菌等)。在第0天的60天內因感染症而住院。在第0天的60天內使用非口服
(靜脈內注射或肌肉注射)
抗生素
(抗菌劑、抗病毒藥、抗黴菌藥、抗寄生蟲藥)。
15.
目前有藥物、酒精的濫用或依賴，或在第0天之前的364天內，曾有藥物或酒精濫用或依賴的紀錄
(參考附錄2)。
16. HIV-1
抗體、B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體曾經為陽性，或篩檢時檢驗為陽性。
17. IgA
缺乏
(IgA 濃度
< 10 mg/dL).
18.
根據附錄13中的計劃毒性量表，有第3級或更高的實驗室檢驗異常，下列被允許者除外：warfarin
治療後的凝血酶原時間
(PT)
為穩定的第3級，穩定的第3/4級蛋白尿
(小於等於6
g/24小時，或等量的單次尿蛋白／尿肌酸酐比值)
·
穩定的第3級嗜中性白血球過低，或穩定的第3級白血球計數。
19.
對注射顯影劑、人類或鼠類蛋白質或單株抗體有過敏反應的病史。
試驗計畫聯絡人姓名電話：曾珮君
(Bianca Tseng)
(02)2727-1100 ext.
2514
試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數
110
人，全球人數 810
人
II
試驗名稱：一個連續適應自第II至III階段、多中心、隨機、雙盲、以安慰劑對照之臨床研究。Abatacept相對於安慰劑對正在接受Mycophenolate
Mofetil 及Glucocorticosteroids治療因全身紅斑性狼瘡引起活動性增生性腎絲球體腎炎之受試者其療效和安全性的評估
試驗目的：在12個月的雙盲研究期間，以事後機率法(posterior
probability)比較Abatacept與Mycophenolate
Mofetil 及Glucocorticosteroids的合併療法相對於安慰劑與Mycophenolate
Mofetil 及Glucocorticosteroids的合併療法，Abatacept達到計畫書定義之狼瘡性腎絲球體腎炎的完全腎臟反應(complete
renal response)的時間會優於安慰劑
試驗中心：預計於全球各試驗中心納入300
位受試者。台灣部份預計在台北榮民總醫院、台中榮民總醫院、台北長庚醫院、高雄長庚醫院和中山醫學大學附設醫院各納入5-10位受試者。
試驗期間：自民國96年4月至民國100年4月。包含12個月的雙盲階段及之後的開放性階段。
納入條件:
簽署受試者同意書
1
病人願意參與本研究並已簽署書面同意書
目標族群
2
必需符合美國風濕病協會的全身紅斑性狼瘡分類11個診斷標準之其中4個，症狀可能是接續發生或是同時出現。病人在進入研究時並不需要符合4個診斷準則。
3
進入研究(篩選訪視)前六個月內的切片顯示活動性增生性腎絲球體腎炎ISN/RPS
分類第III或第IV型[排除第III(C)、第IV-S(C)及第IV-G(C)型]。若腎功能已經惡化者，其切片需要在進入研究(篩選訪視)前三個月內。
4
篩選期時活動性腎疾病之定義如下:
尿蛋白/creatinine
ratio ³
50 mg/mol 及
具有尿液沉澱物，定義為：
a) > 5
紅血球/hpf
或
b) > 8
白血球/hpf
(沒有尿道感染的證明)或
c)
圓柱尿
5
血清creatinine
£
3 mg/dL(若受試者不符合此項條件但符合所有其他的納入及排除條件可在原篩選訪視的2個星期內重新檢測血清creatinine
1次，但必須先與BMS
Medical Monitor諮商。
年齡與性別
6
至少年滿18歲之男性及女性。
疾病活動及併用藥物
7
受試者是否合格進入研究是基於他們目前腎疾病的活性，可能的表徵為:
a)
全身性紅斑性狼瘡的第1次表現者
b)
全身性紅斑性狼瘡的第1次腎臟表現者
c)
先前已被診斷之腎絲球體腎炎最近惡化者
d)
儘管目前已在治療(只要是計畫書所核准的藥物包含MMF及/或糖皮值類固醇)，其腎疾病持續存在者
3.1
排除條件
性別及生育狀況的排除
1)
有生育能力的婦女(WOCBP)，在整個研究期間，以及直到最後一次輸注研究藥物之後的10週內不願意或不能採行可接受之避孕法者。
2)
有生育能力的婦女使用禁止的避孕方法。
3)
孕婦或授乳的婦女。
4)
納入研究時或給予研究藥物前，驗孕測試陽性的婦女。
5)
男性患者在整個研究期間不願意或不能遵守任何計劃書所允許的疾病對症用藥(生物或非生物製劑)的廠商所建議之避孕法者。
醫療病史和現有的疾病
6)
受試者在進入篩選訪視前1個月內血清creatinine增加
³
1mg/dL。
7)
病人為因藥物誘發而產生的全身紅斑性狼瘡，而非”自發性”
的全身紅斑性狼瘡。
8)
受試者有嚴重、不穩定的及/或進行性的中樞性狼瘡(沒有臨床症狀顯示有活動性中樞性疾病的受試者，不需要接受MRI或其他腦部的影像檢查來排除中樞性疾病)
9)
病人主要的診斷為其他自體免疫性疾病，而非全身紅斑性狼瘡（例如類風濕性關節炎、多發性硬化症）。
10)
目前的症狀為嚴重、進行性的、或無法控制的非全身紅斑性狼瘡相關的腎臟、肝臟、血液、胃腸道、肺部、心臟血管、神經、內分泌或腦部的疾病。按照主持人的判斷其現存的疾病若參與本研究可能置患者於無法接受的風險中。
11)
根據主持人的判斷在研究期間因現存的疾病(例如氣喘）需要額外給予醣皮質類固醇治療(例如每天>45mg)者。
12)
婦女乳癌篩檢時懷疑為惡性，並且額外的臨床、實驗室、或其他診斷追蹤後無法合理排除患有惡性病的可能者。
13)
婦女有跡象顯示患有子宮頸細胞病變，除非以確定的療法加以治療。
14)
在五年內有癌症病史的病人（經局部切除後而治癒的非黑色瘤皮膚細胞癌除外）。既有之非黑色瘤皮膚細胞癌在投與研究藥物前必須先切除。若為原位性癌症且經外科手術切除者可納入試驗。
15)
在3個月內有嚴重的細菌性感染，除非已用抗生素治療痊癒，或任何慢性細菌性感染（例如慢性腎盂腎炎、骨髓炎、以及支氣管擴張）的患者，
16)
以下受試者不可進入本試驗:
(1)
目前臨床上、X光照像術或實驗室檢查證明患有活動性結核病（TB）之患者。
(2)
在3年內罹患需要治療之活動性結核病（TB）患者。
(3)
在3年前罹患需要治療之活動性結核病（TB）患者，除非有文件證明先前的抗結核病治療的時間及型態是適當的。
(4)
尚未被治療成功的潛伏性結核病（TB）患者
17)
罹患帶狀疱疹，且在進入研究前2個月內消退之患者。
18)
在可能進入研究時，有活動性或潛伏性細菌或病毒感染（由試驗主持人評估）之患者，包括有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之患者。
19)
為腎移植的接受者或候選人。
20)
被診斷為末期腎疾病之患者。
21)
持續有非狼瘡相關的膿尿患者。
22)
腎小管間質某程度的病變對腎功能造成不可逆性下降者。
身體或實驗室檢查的發現
23)
在篩選訪視的六個月內確定有視網膜病變且目前接受hydroxychloroquine或chloroquine治療者。若依當地標準，例行眼科追蹤檢查對這類患者是必要的正規檢查，則未經眼科評估，或未來也不做此項檢查者不可納入試驗。
24)
B型肝炎表面抗原呈陽性之患者。
25)
C型肝炎抗體呈陽性之患者且其RIBA或PCR呈陽性之患者。
26)
血清ALT
或AST
> 3倍正常值上限，若經試驗主持人判斷此項不正常是與紅斑性狼瘡相關，則可納入試驗
27)
任何其他的實驗室檢查結果，主持人判斷若參加本研究可能置患者於無法接受的風險。
禁止的治療和/或藥物
28)
曾接受CTLA4Ig或Abatacept治療者
29)
進入隨機分派(Day
1)前1個月內曾服用抗蛋白尿製劑(例如血管張力素II、血管收縮素轉化酵素抑制劑)
30)
在篩選訪視當日之前受試者沒有停用疾病修飾及/或類固醇sparing製劑(例如azathioprine,
leflunomide, methotrexate)，cyclosporine(或任何其他calcineurin抑制劑)或任何其他用來治療紅斑性狼瘡或尿蛋白製劑。
31)
在接受第一劑研究藥物前的28天或小於5個排除半衰期內(看何者較長)，曾經接受任一研究用藥治療者。
32)
在篩選訪視前的1年內曾接受rituximab治療之患者，或在過去任何時間曾接受過rituximab治療但在篩選期時仍有淋巴球減少症。
33)
受試者在隨機分派(Day
1)前的三個月內，曾接受cyclophosphamide。若受試者曾因先前cyclophosphamide治療而導致出血性膀胱炎，即使有文件證明血尿已經消失，仍必須在篩選訪視前接受膀胱鏡檢排除出血性膀胱炎、原位性癌、癌或尚未成癌的病灶。
34)
受試者在篩選訪視前的四個月內，曾接受gamma球蛋白治療。
35)
目前正在接受或是預定將要接受血漿除去術或淋巴除去術或吸收塔之患者。
36)
在接受第1劑研究用藥前的3個月內，曾接受活性疫苗的注射，或在隨機分派訪視後12個月內將需要接受活性疫苗注射者。
37)
已安排或預定接受與計畫書無關的外科手術(除了皮膚切除術及腎臟切片)。
38)
受試者為接受計畫書規定MMF最小劑量治療的禁忌症者或依試驗試驗主持人評估不適合者(安全性或有效性)。
39)
需要洗腎或在篩選訪視前9個月內曾接受洗腎者。
40)
曾接受移植手術並需要持續接受免疫抑制劑治療者。
41)
被強制拘留（非自願性拘禁）以治療精神或身體（例如感染性疾病）疾病的囚犯或患者，不可參加本試驗。
