自體免疫疾病治療新進展

自體免疫疾病治療新進展

 

魏正宗

 

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科

 

 

過去治療自體免疫疾病，主要的治療藥物為類固醇、消炎止痛藥、免疫調節劑（疾病修飾抗風濕藥物）以及免疫抑制劑等。這些藥物，最為人詬病的是常有許多副作用，需要在免疫風濕科醫師密切監控下謹慎使用。隨著免疫學、分子生物學以及基因工程的進步，近幾年來，針對自體免疫疾病特有的免疫訊息或分子，科學家設計出的各種生物製劑(biological
agents)相繼問市，這些新藥，可以有如定向導彈般精確地描準異常的免疫分子，而不會傷害正常細胞
，這就是免疫標靶療法。

以生物製劑為主的免疫標靶療法可以分為幾大類：抗細胞激素療法
(anti-cytokine therapy)、抗B細胞療法(B
cell depletion therapy)、抗T細胞療法(T
cell depletion therapy)、免疫耐受性誘導療法(tolerance
induction therapy)。

 

抗細胞激素療法 (anti-cytokine
therapy)

以抗腫瘤壞死因子製劑(anti-TNF)最為成功，目前台灣已有Etanercept
(Enbrel, 恩博)
及Adalimumab (Humira,
復邁)兩種藥物核准上市，Infliximab
(Ramicade)也即將上市。恩博(Enbrel)是一種由中國倉鼠卵巢細胞組織培養而來的人工生物合成分子，需皮下注射，每周兩次。復邁(Humira)是一種全人的腫瘤壞死因子的單株抗體，皮下注射，每兩周一次。這三種藥對類風溼性關節炎,
僵直性脊椎炎、乾癬都非常有效，
80%的病患可以有明顯的進步。另外也有研究顯示抗腫瘤壞死因子製劑成功治療葡萄膜炎，血管炎，史底耳氏病,
發炎性大腸疾病、皮肌炎的報告。

抗腫瘤壞死因子療法也有些許副作用，但比起傳統的免疫抑制劑輕多了。最需要注意是可能造成感染及肺結核，長期使用也可能增加些微的癌症罹患率。整體而言，肺結核的發生率大約是每100,000的病人當中24個，相當於正常人的2倍左右。癌症的發生率大約是每100的人年當中0.86個，相當於正常人的4倍左右。。因此目前建議接受抗腫瘤壞死因子療法之前或使用中的病人，必須每年接受例行的胸部X光及肺結核篩檢。

抗腫瘤壞死因子製劑目前最最大的限制是價格昂貴，平均每個病人每年的花費大約是40萬台幣，目前健保只有條件幾付於嚴重頑固型之類風溼性關節炎，需事先報健保局審查。但是有研究顯示，如果用長遠的角度，來看病人治療之後所獲得的生活及經濟上的助益，事實上是比傳統的抗風濕病藥物更有經濟效益的。

 

 

抗B細胞療法(B
cell depletion therapy)

Rituxtimab（商品名MabTheRa，莫須瘤），是一種抗CD20單株抗体，它能與B淋巴細胞上CD2O抗原結合後引起免疫反應，促使B細胞的溶解。用來治療抗B細胞療法過多之骨髓瘤及類風溼性關節炎，也有報告對紅斑狼瘡、乾燥症等有效。治療效果於靜脈注射後二至三個月出現，此時自體免疫性B-細胞的數量會降到谷底，然而病患血清中的免疫球蛋白IgG、IgM、補體濃度並未明顯下降，因此臨床上病患並未出現容易得到感染之情形。Rituximab之副作用主要包括發燒及寒顫，大部份發生在第一次注射前2個小時內。這些副作用的發生率會隨著後續注射而減少。少數病人會發生血球數目異常現象，通常很輕微而且可以改善。為避免發生過敏反應的發生，可於每次治療前30-60分鐘給予抗組織胺藥物或類固醇。

目前美國及台灣都已核准Rituxtimab上市，但台灣健保只給付於傳統治療無效之類風濕性關節炎，紅斑狼瘡病人則需自費。費用約需每年16萬元。使用方法為靜脈輸注，劑量為每次
500-1000毫克，間隔 14
天再次輸注 ,
共 2
次為一個療程。通常治療效果於靜脈注射後二至三個月出現，療效可以持續9到12個月。

另一種抗B細胞免疫療法是，針對B細胞活化因子（BAFF，亦稱BlyS）的新藥Belimumab，，主要用來治療紅斑狼瘡。最近一項多中心449例活動期紅斑狼瘡患者的研究指出。與安慰劑相比較，Belimumab可顯著性降低疾病的活動性，減少發作，減少抗dsDNA抗體，提高C3及C4補體，顯著改善生活品質。此藥需靜脈注射，每28天給藥一次。目前另一個大型第三期臨床試驗也正在全球，包括台灣進行中。

 

抗T細胞療法(T
cell depletion therapy)

新藥CTLA4Ig，又稱為Abatacept，機轉是阻斷淋巴細胞的黏附因子，目前已在歐美上市，用於治療類風濕性關節炎，需靜脈注射，每28天給藥一次。目前正在全球，包括台灣，進行紅斑狼瘡合併腎炎的臨床試驗中。

 

免疫耐受性誘導療法(tolerance
induction therapy)

另外一種針對狼瘡腎炎的新藥LJP394，是基因工程合成的DNA
片段，可以中和紅斑狼瘡病人血中的抗dsDNA抗體，同時誘導免疫耐受性。目前九個臨床試驗研究報告都顯示效果不錯，而且非常安全，沒有傳統免疫抑制劑的副作用，可望在2009年上市。目前另一個大型第三期臨床試驗也正在全球，包括台灣進行中。

 

結論

這些新的生物製劑，總稱為免疫標靶療法，是目前最熱門的臨床研究領域，也是未來治療自體免疫疾病的新希望。事實上，這些生物製劑已改寫治療紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎，乾癬，以及類風濕性關節炎的準則。

 

 

臨床試驗的倫理與受試者權益

臨床試驗的倫理與受試者權益

 

魏正宗 MD, PhD.

 

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

中藥臨床試驗中心主任、人體試驗委員會副主任委員

 

赫爾辛基宣言
Helsinki Declaration

   
受試者的自由意志(freely-given
informed consent)是整個宣言的重要前提。另外，試驗提出單位對於受試著有詳盡交代實驗內容的義務，所以完善的同意書設計便是一門學問。而試驗提出的終極目標當然必須是增進人類社會的福祉，因為唯有如此耗費的龐大資金與社會資源才有價值。當然，過程中保護受試者的安全是首要優先之外，臨床前的動物實驗研究和試驗進行時合法機構的監督控管都是出現在赫爾辛基宣言中的臨床試驗要件之一。

 

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受試者同意制度是進行受試者保護機制的最重要步驟。如何適當有條理的告知受試者試驗內容以及同意書的義務和權利相關敘述是否淺顯易懂都很重要，給受試者考慮的時間也是必要的，同意書應該一式兩份以便實驗單位與受試者各擁有一份。

至於優良臨床試驗準則是明確且有一定規範的指導原則。

 

人體試驗委員會(IRB)

   
只要一切與人體研究有關的案件接應該送IRB審核，IRB負責的相關事項包括試驗前的審核外還有試驗進行過程中的監督與評估。終極目的就是保護受試者。

 

受試者同意書(Informed
consent)

   
口語化，易理解為同意書設計準則，程度最好在國三程度以上都可明白最佳。一定要載明的是”試驗目的與方法”、”可能產生的副作用及危險”、”預期試驗效果”、”其他可能的治療方式及說明”、”接受受試者得隨時撤回同意”等項目，尤其是”可能產生的副作用及危險”縱使會導致受試者的參與意願降低，也必須詳實的陳述在其上不可遺漏。而”預期試驗效果”亦不可誇大。除此之外”其他可能的治療方式及說明”也要完整告知以避免耽誤受試者的其他治療機會。

 

阻礙受試者意願的因素

   

告知此試驗仍在研究階段；副作用及危險的產生；受試者平日生活的一些注意事項與不便之處；回診與抽血的頻率會增加；雙盲實驗的進行方式及服用安慰劑的機率高低…等等雖都為阻礙受試者意願的因素，還是都必須先清楚明白的講在前頭。

 

臨床試驗的基本原則

#倫理：保護受試著為最高指導原則，”保護”兩字是主要目的

#科學：嚴謹誠實的研究方法與態度，怎麼設計良好的研究方法是重點

#規範：優良臨床實驗準則(good
clinical practice)

 

目前中藥安全制度尚不及西藥完整,所以更要注意以下幾點

1.     
最好經過動物實驗證明安全性,有效性及藥物品質

2.     
GAP:從農業種植開始就有標準化作業

3.     
CMC:中藥內的有效化合物濃度清楚標示,製作藥物過程透明化及品質控管的

       
建立

4.     
GMP:能大量產生製造的作業系統

5.     
I.P:最好擁有專屬智慧財產權的作業流程,才會更有未來發展性

 

臨床試驗應注意事項

臨床試驗應注意事項

 

魏正宗 MD, PhD.

 

中山醫學大學附設醫院過敏免疫風濕科主任

中藥臨床試驗中心主任、人體試驗委員會副主任委員

 

新藥開發流程

 

流程步驟		花費時間
臨床前研究	這是用藥發展和批准過程的最早的一個階段。一旦一種新的化合物在實驗室發現，製藥商就會指導一項調查研究來證實該化合物對目標疾病的生理反應，以及其安全性。	12~24個月
Submit IND	提出調查新藥品申請(IND)。臨床前研究之後，製藥廠就會將IND歸檔給FDA，開始人體的試驗。	1~4個月
臨床試驗	#Phase1這階段包括數十個正常健康的自願者。研究該用藥的安全劑量範圍以及被吸收，分散，代謝以及排泄，和藥物的作用時間。 #Phase2大約幾十個到幾百個自願病患的對照測試，可初步應證有關用藥的效應。 #Phase3這階段通常牽涉了數千個病人，大規模的隨機臨床試驗。	9~12個月   12~24個月
Submit NDA	提出新藥品申請。三個階段的臨床測試都通過後，公司就會分析所有的資料證實它的安全性和效應以及將新藥品申請（NDA）歸檔給FDA。	6~18個月
新藥審核
NDA approval	核准
新藥監視	#Phase4一旦FDA批准了NDA，新的藥物就可以為醫生所用。製藥公司要持續定期向FDA提出報告，包括任何不良反應的病例以及適合的品質控制紀錄。

 

 

 

臨床試驗之研究設計

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實證醫學金字塔

   
越往金字塔頂端實證強度越高,從最底層能往上一層前進的比例其實不高,例如：在試管中有作用的反應再進一步到動物實驗中,一樣有作用的機率約只有千分之五,而且動物實驗與人體實驗的結果有時甚至呈現相反結果。而動物實驗有效的東西就可稱作健康食品,但是藥物則一定要人體試驗有效才可上市,所以健康食品和藥物相較起來自然有不小的差別。

 

uncontrolled studies

缺點

1.疾病自然發展程序(disease
natural course)
有時因為疾病本身就受時間或時節影響而失去準確性

2.安慰劑作用(placebo
effect)：
在不同領域心理影響生理的程度不一,或多或少都會有影響，一般有20-30%的受試者吃了安慰劑也覺得有效。

3.霍桑效應(Hawthorne
effect)：是說當受試者知道自己成為觀察對象，皆有改變行為的傾向，而使實驗產生正向結果，此結果並非由於實驗操弄(藥物)造成，這種干擾效果稱為「霍桑效應」。

 

臨床試驗的研究設計

臨床試驗的研究設計應考量：

1.         

試驗設計與目的之合理關聯性

2.         
受試者納入（inclusion）及排除（exclusion）之條件

3.         
選擇對照組（control）之合理性

4.         
隨機分派（randomization）之方法

5.         
治療介入（intervention）

6.         
盲法（blindness）與安慰劑（placebo）之使用

7.         
結局指標（endpoints）之測量

8.         

統計方法（包括樣本數計算）

 

臨床試驗的執行原則：

臨床試驗的執行方面，基本原則為：

1.         

應符合赫爾辛基宣言的倫理原則

2.         
應遵循優良臨床試驗準則(Good
Clinical Practice, GCP)。

3.         

受試者之權利、安全與福祉是最重要考量，且應勝於科學及社會之利益。

4.         
試驗計畫書(protocol)應清楚及詳盡的描述。

5.         

試驗應依照人體試驗倫理委員會(Institutional
Review Board, IRB)核准之試驗計畫書執行。

6.         

試驗執行人員，應接受臨床試驗相關教育、訓練並取得認證。

7.         

試驗執行前，應獲得受試者自願給予之同意書(informed
consent form)。

8.         

所有人體試驗資料應予紀錄、處理、建檔及存檔管理，以供確實報告、呈現及確認。

9.         

應保護受試者身分的機密性，符合相關法規對隱私及機密之規定。

10.     

試驗藥品的製造、處理及貯存應符合藥品優良製造規範。

11.     

應採用能確保其品質的規範及程序，並被監測(monitor)與稽核(audit)。

 

中山醫學大學附設醫院臨床試驗管理中心

中山醫學大學附設醫院臨床試驗管理中心的工作項目包括，提供臨床研究醫師對於臨床試驗的諮詢、研究設計、協助進行、監督、人力支援、資料處理、統計分析、報告撰寫等。